Po ślubie z Katarzyną z Wołłowiczów, wdową po Mikołaju Bakałarzewiczu, 3 października 1547 dobra przeszły w ręce Piotra Wiesiołowskiego (starszego) herbu Ogończyk. Miał dwóch synów, Piotra i Jana, z których dziedzicem został Piotr Wiesiołowski (młodszy), a następnie jego syn Krzysztof, marszałek wielki litewski. Wiesiołowscy zbudowali murowany kościół i pałac według projektu Joba (Hioba) Bretfusa. Po bezdzietnej śmierci Krzysztofa Wiesiołowskiego ziemie te zgodnie z jego życzeniem przeszły na rzecz państwa.
Na mocy postanowień unii lubelskiej, w 1569 r. Białystok wraz z całym województwem podlaskim został przyłączony do Korony Polskiej.
W XVII w., w zamian za zasługi wojenne, Białystok został przyznany wraz ze starostwem Tykocin hetmanowi polnemu Stefanowi Czarnieckiemu (jego pomnik po dziś dzień stoi w Tykocinie). On z kolei przekazał te ziemie swojej córce Katarzynie Aleksandrze, żonie Jana Klemensa Branickiego (był on dziadkiem swojego słynnego imiennika, hetmana wielkiego koronnego).
Kiedy Białystok uzyskał prawa miejskie dokładnie nie wiadomo, , o czym świadczy zapis poczyniony przez miejskiego proboszcza: Rok 1692. Miasto Białystok. Za przywilejami na wolność do lat pewnych danych, rok pierwszy teraz się buduje.