Regencja i władza Po śmierci Totmesa II władzę objął małoletni Totmes III, syn drugorzędnej żony imieniem Iset (Isis). Hatszepsut, będąca jego ciotką, macochą i teściową (Totmes III w dzieciństwie pojął za żonę córkę Hatszepsut), objęła regencję. Jak się wydaje, w swym postępowaniu wzorowała się na swych poprzedniczkach, kobietach sprawujących regencje we wcześniejszych latach – głównie na Neferusobek, władczyni z końca XII dynastii. Przewyższyła jednak wszystkie swe poprzedniczki, odchodząc od regencyjnego systemu sprawowania władzy, gdy w drugim lub trzecim (według innych źródeł w siódmym) roku regencji koronowała się na króla, przyjmując tytuł faraona i pełną tytulaturę królewską. Małoletni Totmes III od tej pory był jedynie jej współwładcą.
W sprawowaniu władzy opierała się na kilku zaufanych osobistościach. Pierwszym i najważniejszym z nich, z którym oprócz polityki, wspólnych przedsięwzięć architektonicznych i gospodarczych, łączyło ją jeszcze uczucie, był Senenmut. Pochodził on z plebejskiej, niezamożnej rodziny osiadłej w okolicy Armant, pochodzącej najprawdopodobniej z rejonów kraju Wawat – Dolnej Nubii. Rodzicami jego byli Ramose i jego małżonka Hat-nefer. Kariera Senenmuta za panowania Hatszepsut jest jedną z najbardziej błyskotliwych w historii Egiptu.