18 września 1807, po śmierci biskupa Labiniego Ferdinando Mattei został mianowany biskupem Malty. Jego kontrkandydatem na to stanowisko był Francesco Saverio Caruana. Mattei był pierwszym biskupem maltańskim od 174 lat, ostatnim był urodzony w Valletcie biskup Baldassare Cagliares, który zmarł w 1633. Mattei zainaugurował długą i nieprzerwaną serię biskupów maltańskich. Co więcej, nigdy wcześniej biskup diecezji maltańskiej nie został wybrany z kapituły metropolitalnej.
Działalność Biskup Mattei zapisał się w historii jako człowiek obdarzony roztropnością i pomysłowością w rozwiązywaniu problemów swojej diecezji. Dobroczynne czyny miłosierdzia i pomoc ubogim wyróżniają jego biskupstwo. Całe rodziny dotknięte nieszczęściem i kłopotami spieszyły do niego. Poruszony litością, Mattei wybawiał je z nędzy poprzez hojne darowizny. Brytyjska administracja mianowała go prezesem i kierownikiem hospicjum dla ubogich i niepełnosprawnych.
Podczas sprawowania urzędu Ferdinando Mattei dobrze układał sobie współpracę z Anglikami. W czasie epidemii dżumy w 1813 zrozumiał powagę sytuacji i szybko zarządził zamknięcie kościołów, aby powstrzymać dalsze rozprzestrzenianie się niszczycielskiej choroby, która ostatecznie pochłonęła około 4500 ofiar spośród 97 tysięcy mieszkańców wyspy.