W 1596 roku pałac nabył kardynał Camillo Borghese, przyszły papież Paweł V, który zlecił dalsze prace Flaminiowi Ponzio, a po jego śmierci nad budową czuwali Carlo Maderno i Giovanni Vasanzio. Po zakupie w 1604 roku kolejnych parcel w kierunku Tybru, rozszerzono zabudowę o nowe skrzydła, kompleks powiększono według planów Carla Rainaldiego. Powiększono fasadę oraz dodano owalną klatkę schodową prowadzącą z dziedzińca do ogrodu sięgającego aż do via di Ripetta.
Od 1922 roku w reprezentacyjnych salach pierwszego piętra działa Circolo della Caccia – ekskluzywny klub arystokratyczny, którego członkami byli m.in. król Juan Carlos I, książę Karol, książę Filip z Edynburga oraz książę Albert II z Monako. Od lat 40. XX wieku skrzydło wychodzące na via di Ripetta mieści Ambasadę Hiszpanii w Republice Włoskiej. mały|Palazzo Borghese - Plate 069 - Giuseppe Vasi
Architektura Fasada główna pałacu otwiera się na plac Fontanella di Borghese (nazwa nawiązuje do historycznej fontanny na tym placu). Monumentalny portal flankowany jest dwiema kolumnami doryckimi podtrzymującymi balkon zwieńczony herbem rodu. Z tej strony prowadzi wejście na dziedziniec otoczony podwójnym portykiem z 96 kolumn doryckich i jońskich.