W celu odkrycia sekretu Guybrush musi znaleźć załogę i statek. Zadanie to sprawi, że ponownie zetknie się ze swoim odwiecznym rywalem, piratem zombie, LeChuckiem, który wszedł w posiadanie mapy wiodącej do sekretu i szuka załogi na Mêlée Island. Gdy dowiaduje się o tym Guybrush, to postanawia przeszkodzić LeChuckowi.
Poza znanymi z poprzednich części lokacjami (Monkey Island czy Mêlée Island) Gilbert z Grossmanem dodali do gry Terror Island oraz wyspę inspirowaną wikingami o nazwie Brrr Muda.
W grze pojawiają się znani z poprzednich części bohaterowie:
Elaine Marley – żona Guybrusha, zaangażowana w działalność non profit, a dokładnie w walkę ze szkorbutem, ponownie będzie ratować Guybrusha z kłopotów, Carla – mistrzyni posługiwania się szpadą, nowa gubernatorka Mêlée Island zaangażowana w administrację, Voodoo Lady – właścicielka sklepu voodoo, który jest w stanie likwidacji, Wally – wyglądający na wiecznie młodego kartograf, Stan – sprzedawca i marketingowiec, odbywający karę pozbawienia wolności za przestępstwa marketingowe, Murray – mówiąca czaszka bez tułowia, LeChuck – pirat zombie, owładnięty rządzą odkrycia sekretu Monkey Island i wciąż zakochany w Elaine.
Gilbert z Grossmanem wprowadzili do fabuły również nowych bohaterów: