Kariera polityczna Mezencewa została wybrana do Rady Miejskiej Charkowa w 2015 z ramienia partii Samopomoc. Według danych ruchu społecznego ЧЕСНО (Uczciwie) w 2016 i 2017 była jedną z najczęściej nieobecnych radnych i miała 25% nieobecności.
W 2019 wzięła udział w wyborach parlamentarnych w Ukrainie i została wybrana do Rady Najwyższej Ukrainy z ramienia partii Sługa Narodu.
W 2020 Mezencewa została jedną z wiceprzewodniczących Komisji Integracji Ukrainy z Unią Europejską. Rok później została przewodniczącą ukraińskiej delegacji do Zgromadzenia Parlamentarnego Rady Europy (PACE/ZPRE).
W wywiadzie z listopada 2021 Mezencewa uznała, że jednym z głównych wyzwań w stosunkach pomiędzy Ukrainą i Europą jest kwestia agresji Rosji w Donbasie. Wspomniała o trudnych – wręcz wrogich – relacjach z delegacją rosyjską, gdzie skrajnym przypadkiem był jeden z delegatów rosyjskich Pёtr T., który oznajmił w pewnym momencie, że patriotów ukraińskich „należałoby wieszać na latarniach”. Mezencewa stwierdziła, że delegacja ukraińska złożyła w tej sprawie oficjalną skargę na podstawie kodeksu postępowania ZPRE. W tym samym wywiadzie mówiła również, że ważne jest dostosowywania norm demokracji i prawa człowieka w Ukrainie. Z jednej strony mówiła o przyjęciu rezolucji „Naruszenia praw człowieka wobec Tatarów krymskich na Krymie”.