Położenie Mrzygłód leży na Pogórzu Dynowskim na zachodnim brzegu szerokiej doliny rzeki San. Od zachodu dolinę zamyka Pasmo Grabówki z kulminacjami Polanki (505 m) i Głębokiej Góry (526 m), a od strony wschodniej za Sanem Pasmo Gór Słonnych z pobliskimi kulminacjami Diablej Góry (334 m), Pierdziesza (357 m) i Bucharewy (535 m) i dolina Tyrawki należące do Gór Sanocko-Turczańskich. Wieś graniczy od strony wschodniej z Tyrawą Solną, od północy z Hłomczą, od strony zachodniej z miejscowością Końskie i od południa z Dębną. Najbliższym miastem jest Sanok odległy o 15 km, z którym łączy go droga powiatowa nr 2235R Dobra-Sanok.
Ochrona środowiska W Mrzygłodzie znajduje się fragment specjalnego obszaru ochrony siedlisk w ramach sieci Natura 2000 o nazwie „Rzeka San”. Oznaczony kodem PLH 180007 obejmuje obszar koryta rzeki San wraz z wiklinami nadrzecznymi. W obszarze ochronie podlega 6 gatunków ryb: minóg strumieniowy, kiełb białopłetwy, boleń, głowacz białopłetwy, brzanka oraz kiełb Kesslera. Obszar jest miejscem występowania największej w Polsce populacji kiełbia Kesslera, która prawdopodobnie stanowi około 80% całej populacji tego gatunku w całym kraju.