Cząsteczki MHC klasy I są białkami błonowymi, glikoproteinami zbudowanymi z dwóch łańcuchów – lekkiego i ciężkiego, połączonych ze sobą niekonwalencyjnie. Łańcuch lekki (12 kDa) stanowi β2-mikroglobulina kodowana u ludzi na chromosomie 15, poza kompleksem genów MHC, niewykazująca polimorfizmu (zróżnicowania między osobnikami).
Łańcuch ciężki (α; 40–45 kDa) składa się z N-końcowego fragmentu zewnątrzkomórkowego (ok. 80% długości łańcucha), krótkiego hydrofobowego fragmentu przechodzącego przez błonę oraz krótkiego fragmentu hydrofilowego znajdującego się wewnątrz komórki. Łańcuch ten kodowany jest u ludzi przez 3 geny w obrębie kompleksu genów MHC znajdujące się na chromosomie 6: HLA-A, HLA-B i HLA-C. Ze względu na niewielkie odległości między nimi są typowo dziedziczone en bloc od każdego z rodziców (tzn. jako zestaw, tzw. haplotyp). Każdy osobnik może mieć do 6 różnych alleli (tj. produkować maksymalnie 6 wariantów) MHC klasy I, jednak wszystkich możliwych wariantów tych genów u ludzi jest po kilka tysięcy – wykazują one olbrzymi polimorfizm. Dziedziczenie przebiega zgodnie z prawami Mendla, więc szansa, że dwoje rodzeństwa będzie miało takie same allele wynosi 1:4.