W świecie, gdzie w Nowym Jorku i Paryżu panuje stan wojenny, a konstytucja nie jest przestrzegana, JC Denton ma niewielu sojuszników. Początkowo główny bohater gry pracuje dla UNATCO, z czasem jednak odkrywa, że jego pracodawcy mają związek z wirusem Szarej śmierci, Majestic 12 i FEMA.

JC dezerteruje i zaczyna współpracę z NSF – organizacją gdzie pracuje również jego brat Paul. Po ucieczce z siedziby MJ12 do JC'a przyłącza się Alex Jacobson, główny informatyk UNATCO oraz Jaymie Reyes (opcja do wyboru podczas rozmowy). Przed misją w bazie łodzi podwodnych JC spotyka Sama Cartera, zdegradowanego generała z UNATCO, który pracował w zbrojowni. Gracz zwiedzając Nowy Jork, Hongkong, Paryż i kilka innych odwzorowanych z dużą dokładnością znanych lokacji, zagłębia się coraz bardziej w mroczny, zakonspirowany świat, nad którym ktoś zdaje się przejmować całkowitą kontrolę. JC odkrywa, że to FEMA, Walton Simons i Bob Page stoją za wirusem Szarej Śmierci, że UNATCO to skorumpowany oddział Majestic 12 – fundacji, która planuje zawładnąć rządami całego świata oraz to, że wirus został stworzony, aby zlikwidować problem przeludnienia na świecie.