Wraz ze wzrostem liczby ludności kaplicę przebudowano na kościół, który następnie, mniej więcej od połowy XI wieku, stał się siedzibą parafii; w tym właśnie czasie zostały ustalone administracyjne (kościelne i świeckie) struktury miasta – kościelne dotyczyły parafii, na czele których stał proboszcz lub kolegium kapłanów (kolegiata). Pierwsza udokumentowana wzmianka o kościele pochodzi z 1069 roku. Kościół słynął z tego, że przechowywano w nim prawą rękę Jana Chrzciciela, tę, którą ochrzcił on Chrystusa. Kościół został całkowicie zniszczony przez pożar w 1117 roku, a następnie został odbudowany dzięki wsparciu wpływowych rodów Memmo i Lupanizza; został ponownie konsekrowany w 1332 roku pod wezwaniem świętych z Akwilei, Hermagorasa i Fortunata oraz Najświętszej Maryi Panny i św. Jana Chrzciciela. Imiona dwóch pierwszych zostały w języku weneckim skrócone do San Marcuola. Mapa Jacopa de’ Barbari z 1500 roku ukazuje kościół usytuowany prostopadle do Canal Grande, z apsydą skierowaną na północ. W 1581 roku po raz pierwszy zaczęto mówić o potrzebie remontu kościoła. Była to wówczas dość duża świątynia, podzielona kolumnami na trzy nawy i przekryta dwuspadowym dachem. W prezbiterium znajdowały się drewniane stalle i organy, zamontowane wysoko na ścianie. Tabernakulum ołtarza głównego było wykonane z kamienia, z marmurowymi kolumnami.