29 sierpnia 2019 w nowo powołanym rządzie Ołeksija Honczaruka objął stanowisko wicepremiera do spraw integracji z Unią Europejską i NATO. 4 marca 2020 w utworzonym wówczas gabinecie Denysa Szmyhala przeszedł na stanowisko ministra spraw zagranicznych. W lipcu 2021 w Wilnie wraz z ministrami spraw zagranicznych Litwy Gabrieliusem Landsbergisem i Polski Zbigniewem Rauem podpisał Deklarację o wspólnym europejskim dziedzictwie i wspólnych wartościach w ramach działalności powstałego rok wcześniej Trójkąta Lubelskiego. Jako minister opowiedział się za akcesją Ukrainy do Unii Europejskiej oraz do NATO. Urząd ministra sprawował do września 2024.
Życie prywatne Jest synem , dyplomaty, kilkukrotnego ambasadora, a także wiceministra spraw zagranicznych. Był żonaty z Jewheniją, działaczką samorządową i polityczną; małżeństwo zakończyło się w 2022 rozwodem. Para ma dwoje dzieci – Jehora (ur. 2006) oraz Lubow (ur. 2011).
Dmytro Kułeba jest autorem książki Wijna za realnist´.