Żadne inne jezioro w Stanach Zjednoczonych nie otrzymuje tak dużej ilości dopływu, jak oczyszczone ścieki. Inne dopływy, w tym Ley Creek, rzeka Seneca, Harbour Brook, Sawmill Creek, Tributary 5A i East Flume, dostarczają pozostałe 10% wody dopływającej do jeziora. Dopływy wypłukują jezioro około cztery razy w roku. Jezioro Onondaga jest wypłukiwane znacznie szybciej niż większość innych jezior. Jezioro płynie na północny zachód i wpada do rzeki Seneca, która łączy się z rzeką Oneida, tworząc rzekę Oswego, i ostatecznie trafia do jeziora Ontario.
Jezioro leży w zasięgu klimatu kontynentalnego, na który duży wpływ ma bliskość geograficzna Wielkich Jezior.
Historia Nad jeziorem Onondaga Indianie z terenów na wschód od Wielkich Jezior i na południe od Rzeki św. Wawrzyńca zawiązali ligę plemion Irokezów, a brzegi jeziora stały się ich głównym ośrodkiem. Pierwszym Europejczykiem, który dotarł do jeziora, był francuski podróżnik Samuel de Champlain (1570–1635). W 1654 roku w okresie zawieszenia broni w walkach z Irokezami nad jeziorem powstała niewielka osada jezuicka Ste. Marie de Gannentaha. Jezuitom przypisuje się odkrycie słonych źródeł w pobliżu ujścia Onondaga Creek.