Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny, niezróżnicowany mięsak wielopostaciowy (, ) – nowotwór złośliwy zaliczany do mięsaków tkanek miękkich skategoryzowany w grupie mięsaków niezróżnicowanych i niesklasyfikowanych. Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny jest definiowany jako spektrum złośliwych guzów fibroblastycznych o zróżnicowanej komórkowości, zawartości zrębu śluzowatego, stopniu atypii i pleomorfizmu z charakterystycznymi krzywolinijnymi naczyniami. Dawniej był to jeden z najczęściej rozpoznawanych mięsaków tkanek miękkich, jednak wraz z postępem technik diagnostycznych w coraz większym odsetku mięsaków o podobnym obrazie mikroskopowym udało się ustalić określoną linię różnicowania, przez co obecnie nowotwór jest znacznie rzadziej rozpoznawany.
Choroba zwykle dotyczy osób dorosłych pomiędzy 50. a 70. rokiem życia. Klinicznie manifestuje się jako bezbolesny guz położony w obrębie głębokich tkanek miękkich. Podejrzenie choroby jest stawiane na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań obrazowych, a ostateczne rozpoznanie jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą biopsji gruboigłowej lub preparatu pooperacyjnego. Rozpoznanie histopatologiczne niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego wymaga wykluczenia innych pleomorficznych nowotworów o podobnym obrazie mikroskopowym.
Podstawową metodą leczenia choroby bez przerzutów jest szeroka resekcja guza w zakresie marginesu zdrowych tkanek. W leczeniu uzupełniającym stosuje się radioterapię. W leczeniu choroby zaawansowanej klinicznie z obecnymi przerzutami wykorzystuje się chemioterapię z użyciem doksorubicyny z lub bez ifosfamidu. W kolejnej linii leczenia podaje się pazopanib.
Epidemiologia Faktyczna częstość występowania niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego pozostaje nieznana, co jest związane z charakterem jego rozpoznania, które wymaga wykluczenia innych mięsaków pleomorficznych przypominających utkanie niezróżnicowanego mięsaka wielopostaciowego oraz zmianą kryteriów diagnostycznych choroby związaną z postępem technik diagnostycznych. W badaniu retrospektywnym na 10 000 chorych na mięsaki tkanek miękkich niezróżnicowany mięsak pleomorficzny reprezentował 14% przypadków mięsaków u dorosłych. Z kolei inni autorzy podają, że w związku z kolejnym zmianami klasyfikacji z wydzieleniem nowych podtypów oraz wprowadzeniem sztywnych kryteriów rozpoznania innych podtypów mięsaków niezróżnicowany mięsak wielopostaciowy stanowi jedynie do 5% przypadków mięsaków tkanek miękkich.
Mięsak zwykle pojawia się u osób dorosłych pomiędzy 50. a 70. rokiem życia. U dzieci guz jest wyjątkowo rzadki. Nowotwór znacznie częściej pojawia się u mężczyzn niż kobiet, obserwuje się większą zapadalność u osób rasy białej, niż u rasy żółtej czy czarnoskórych.
Obraz kliniczny Klinicznie niezróżnicowany mięsak pleomorficzny manifestuje się jako bezbolesny guz położony w obrębie głębokich tkanek miękkich. Nowotwór cechuje się powolnym wzrostem, często z nagłym jego przyspieszeniem. W większości przypadków pojawia się w obrębie kończyny dolnej, szczególnie w zakresie uda. Rzadszym umiejscowieniem jest kończyna górna oraz tułów. Guzy szybko rosnące mogą wywoływać dolegliwości bólowe. Rzadko w obrazie klinicznym występuje gorączka z leukocytozą z neutrofilią lub eozynofilią.
Historia naturalna Guz zwykle jest położony w obrębie głębokich tkanek miękkich, obserwuje się jego stałą progresję, choć wzrost może ulegać znacznemu przyspieszeniu, zmiana często osiąga znaczne rozmiary. Mięsaki szerzą się poprzez miejscowy naciek otaczających struktur, nowotwór ten często wzrasta wzdłuż struktury, z której się wywodzi, rzadziej poprzecznie przez powięzi czy do kości, ponieważ oporne struktury anatomiczne takie jak powięź mięśniowa, onerwie, przydanki naczynia, okostna stanowią naturalną barierę w progresji mięsaka. Często niezróżnicowany mięsak pleomorficzny szerzy się podłużnie wzdłuż powięzi na znaczne odległości od pierwotnej lokalizacji.
Nawroty pojawiają się pod postacią wznowy miejscowej lub jako przerzuty odległe. Zwykle stwierdza się je w ciągu 12–24 miesięcy od rozpoznania choroby. Wznowy miejscowe są związane z rozlanym, naciekającym wzorem wzrostu i dotyczą 19–31% chorych. W 5% przypadków niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego rozpoznaje się synchroniczne przerzuty wraz z guzem pierwotnym. Przerzuty, podobnie jak w większości mięsaków tkanek miękkich, szerzą się drogą krwionośną, a szerzenie drogą limfatyczną jest rzadkie. Przerzuty odległe pojawiają się u 31–35% chorych, w ponad 90% lokalizują się w płucach, rzadziej w kościach (8%) i w wątrobie (1%). Przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych są rzadkie.
Histopatologia thumb|Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny, obraz mikroskopowy Nowotwór jest definiowany jako spektrum złośliwych guzów fibroblastycznych o zróżnicowanej komórkowości, zawartości zrębu śluzowatego, stopniu atypii i pleomorfizmu z charakterystycznymi krzywolinijnymi naczyniami. Prawdopodobnie niezróżnicowany mięsak pleomorficzny stanowi niejednolitą grupę słabo zróżnicowanych nowotworów.
Makroskopowo nowotwór stanowi litą, wielopłatową, mięsistą zmianę, zwykle osiągającą w momencie rozpoznania wielkość 5–10 cm. Guz pozornie wydaje się dobrze odgraniczony, ale faktycznie nacieka sąsiednie struktury wzdłuż powięzi i poprzez włókna mięśniowe. Może być otoczony pseudotorebką. Na przekroju guz jest szary do białego, często są widoczne obszary krwotoczne i martwica.
W obrazie mikroskopowym niezróżnicowany mięsak pleomorficzny cechuje się znaczną zmiennością utkania i wykazuje częste przejście z utkania wirowego do pleomorficznego (wielopostaciowego). Obszary wirowate budują pulchne komórki wrzecionowate, które wokół szczelinowatych naczyń tworzą krótkie pęczki ułożone wirowato lub promieniście przypominając koło od wozu. Obszary pleomorficzne tworzą pulchne komórki wrzecionowate i bardziej okrągłe komórki przypominające histiocyty ułożone w sposób losowy, bez związku z naczyniami, typowa jest obecność dużej liczby komórek olbrzymich. Ilość zrębu znacznie różni się w obszarach wirowatych i pleomorficznych. Zrąb budują delikatne włókna kolagenu otaczające poszczególne komórki, ale możliwa jest obecność bardziej zaznaczonej obecności włókien. Rzadko w zrębie są obecne elementy chrzęstne lub osteoid.
W wariancie olbrzymiokomórkowym występują liczne komórki olbrzymie. Utkanie podtypu składa się z komórek typu histiocytu i fibroblastu o zaznaczonej atypii, a wśród nich obecne są komórki olbrzymie i wielojądrzaste typu osteoklastu.
Wariant zapalny cechuje się zaznaczonym naciekiem zapalnym, jest zbudowany z komórek typu piankowatego histiocytu, pomiędzy którymi obecne są liczne neutrofile i eozynofile.
W części guzów wyraźnie widoczny jest śluzowaty zrąb, przy czym proporcja obszarów komórkowych i śluzowatych może się różnić pomiędzy poszczególnymi guzami. Jeśli ponad połowę utkania guza stanowią obszary śluzowate, to guz jest klasyfikowany jako śluzowaty niezróżnicowany mięsak pleomorficzny. Zmiany o wysokiej złośliwości z typowymi cechami śluzakowłókniakomięsaka takimi jak krzywolinijny wzór naczyń i wieloguzkowy wzór wzrostu, a także guzy o niskim stopniu złośliwości z rozległymi zmianami śluzowatymi różnicuje się ze śluzakowłókniakomięsakiem. Pleomorficzne mięsaki bez cech różnicowania, bez typowych cech śluzakowłókniakomięsaka są rozpoznawane jako niezróżnicowany mięsak pleomorficzny.
Etiologia Etiologia choroby jest nieznana. Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny najprawdopodobniej wywodzi się z prymitywnych komórek mezenchymalnych lub fibroblastów, zamiast, jak sądzono wcześniej, z histiocytów. U kilku procent chorych guzy pojawiają się w obszarach poddanych wcześniej radioterapii. Na poziomie molekularnym postuluje się rolę amplifikacji genów SAS, MDM2, CDK4, DDIT3 oraz HMGIC w regionie chromosomu 12q12-15. W 80% przypadków choroby obserwuje się utratę regionu 13q14-q21 zawierającego gen supresorowy RB1. Często obserwuje się delecję genu supresorowego CDKN2A kodującego białko p16.
Rozpoznanie Podejrzenie mięsaka tkanek miękkich stawia się na podstawie obrazu klinicznego oraz wyników badań obrazowych. Ostateczne rozpoznanie jest ustalane na podstawie badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą biopsji gruboigłowej lub preparatu pooperacyjnego. Rozpoznanie histopatologiczne niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego wymaga wykluczenia innych pleomorficznych nowotworów.
Badania obrazowe Badania obrazowe pozwalają na postawienie klinicznego podejrzenia mięsaka tkanek miękkich i na staranne zaplanowanie biopsji, która z kolei umożliwia wykonanie badania histopatologicznego umożliwiającego ostateczne rozpoznanie. Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny nie posiada żadnych cech radiologicznych pozwalających odróżnić go od innych mięsaków tkanek miękkich.
Rezonans magnetyczny (MRI) ukazuje obecność miękkotkankowej masy położonej w obrębie głębokich tkanek miękkich o pośredniej intensywności sygnału w obrazach T1-zależnych oraz pośredniej do wysokiej intensywności sygnału w obrazach T2-zależnych. Zmiany zwykle ulegają wzmocnieniu po podaniu kontrastu gadolinowego. Widoczna jest znaczna heterogeniczność sygnału, co odpowiada obszarom bardziej litym z obecną martwicą lub obszarami śluzowatymi oraz zwapnieniom. Zmiany zwykle są dobrze ograniczone, a czasem bywa widoczna pseudotorebka.
Tomografia komputerowa może wykazać obecność miękkotkankowej, płatowej masy położonej w mięśniach o podobnym sygnale jak tkanka mięśniowa. Obszary hipodensyjne sugerują obszary śluzowate, krwotoczne oraz martwicę. Tomografia pozwala na ocenę erozji kości oraz obecności zwapnień.
W ocenie guzów w lokalizacji kończynowej, w obrębie tułowia oraz miednicy preferuje się rezonans magnetyczny, który pozwala na dokładną ocenę struktur naczyniowo-nerwowych i przedziałów mięśniowych. Tomografię komputerową (TK) stosuje się w diagnostyce zmian z przestrzeni pozaotrzewnowej, gdzie wykazuje ona podobną skuteczność jak rezonans magnetyczny.
Ultrasonografia (USG) ma zastosowanie wyłącznie w ramach wstępnej diagnostyki i wymaga przeprowadzenia dokładniejszych badań, takich jak MRI lub TK. W USG obserwuje się głęboko położoną, dobrze ograniczoną masę o hipoechogenicznym do izogenicznego i heterogennym sygnale. Ponadto mogą być opisywane zwapnienia, a w USG doppler wzmożone unaczynienie guza.
W zdjęciu rentgenowskim (RTG) może być widoczny guz w obrębie tkanek miękkich, a w części przypadków widoczne są zwapnienia. Erozja i naciek kości są raczej rzadkie i sugerują agresywny przebieg choroby. W scyntygrafii kości bywa opisywana łagodnie wzmożona aktywność metaboliczna spowodowana kalcyfikacją czy naciekiem kości.
Biopsja Kliniczne i radiologiczne podejrzenia mięsaka tkanek miękkich wymaga uzyskania materiału tkankowego do badania histopatologicznego. Biopsja może być wykonana metodą biopsji gruboigłowej lub otwartą, ale preferuje się metodę gruboigłową. Ze względu na ograniczoną ilość materiału tkankowego zabieg może nie doprowadzić do rozpoznania, moe dojść też do niedoszacowania stopnia złośliwości wobec ostatecznego rozpoznania w badaniu histopatologicznym preparatu pooperacyjnego. Biopsja jest planowana w taki sposób, aby nie utrudniać wykonania radykalnej onkologicznie operacji, a blizna po zabiegu mogła być usunięta wraz z guzem.
Badanie histopatologiczne