Lowastatyna (), monakolina K, mewinolina – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy statyn pochodzenia naturalnego, produkt fermentacji Aspergillus terreus. Pomimo że nie wykazuje ona aktywności biologicznej, jest prolekiem, gdyż uzyskuje aktywność w wyniku procesów metabolicznych w organizmie, gdy obecny w jego strukturze pierścień laktonowy ulega hydrolizie do kwasu lowastatynowego zawierającego ugrupowanie hydroksykwasowe. Stosowana jest jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.
Lowastatyna występuje także w niektórych produktach żywnościowych, na przykład boczniaku ostrygowatym oraz .
Jej syntetycznym analogiem jest symwastatyna, zawierająca dodatkową grupę metylową, natomiast inna naturalna statyna, mewastatyna, ma o jedną grupę metylową mniej niż lowastatyna.
Występowanie thumb|Boczniak ostrygowaty Lowastatyna jest produktem fermentacji Aspergillus terreus, występuje również w boczniaku ostrygowatym oraz fermentowanym czerwonym ryżu.
Aspergillus terreus Aspergillus terreus jest grzybem pleśniowym z rodziny Trichocomaceae, występującym na całym świecie na rozkładających się roślinach, kompoście oraz kiszonkach z traw i siana. Powoduje ostre i przewlekłe inhalacyjne zakażenia dróg oddechowych u ludzi (aspergiloza oraz płuco farmera).
Boczniak ostrygowaty Boczniak ostrygowaty jest grzybem jadalnym, o cenionym smaku, szeroko rozprzestrzenionym w stanie naturalnym oraz uprawianym na skalę przemysłową. W warunkach naturalnych rośnie na martwych pniach drzew i występuje na wszystkich kontynentach z wyjątkiem Antarktydy, natomiast hodowany jest na słomie kukurydzy i innych zbóż.
Sfermentowany czerwony ryż Sfermentowany czerwony ryż powstaje w procesie fermentacji ryżu przy użyciu grzyba pleśniowego z gatunku . Grzyby te są naturalnymi składnikami tradycyjnej kuchni chińskiej, między innymi kaczki po pekińsku.
Historia W 1959 w Instytucie Molekularnej Biologii Komórki i Genetyki im. Maxa Plancka odkryto enzym reduktazę HMG-CoA, pełniący kluczową rolę w szlaku metabolicznym syntezy cholesterolu. W latach 60. XX wieku ustalono, iż wątroba nawet przy diecie bezcholesterolowej jest w stanie zwiększyć swoją zdolność do syntezy cholesterolu w stopniu wystarczającym na pokrycie potrzeb całego organizmu. W 1973 roku zespół Akiry Endō po przebadaniu ponad 6 tys. mikroorganizmów, głównie grzybów strzępkowych, wykazał, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, któremu nadano nazwę mewinolina. W tym samym czasie Akira Endō wyizolował i opatentował (1979) statynę o nazwie monakolina K z pleśni . Pod koniec roku 1979 uzgodniono, że mewinolina i monakolina K są w rzeczywistości tym samym związkiem. Obecnie nazywany jest on zazwyczaj lowastatyną. 4 listopada 1980 lowastatyna została opatentowana w Stanach Zjednoczonych (nr patentu US 4.231.938). Za autorów wynalazku zostali uznani Richard Monaghan, Alfred Alberts, Carl Hoffman oraz George Albers-Schonberg, natomiast właścicielem praw została Merck & Co., Inc. Lowastatyna jako pierwsza statyna została wprowadzona na rynek farmacetyczny w 1987 pod nazwą Mevacor.
Budowa Lowastatyna zbudowana jest z układu zredukowanego 1-naftolu zestryfikowanego i zawierający boczny łańcuch zakończony pierścieniem . Od podobnego związku naturalnego, mewastatyny, różni się położeniem I grupy metylowej, a od symwastatyny brakiem jednej grupy metylowej.
W organizmie pierścień laktonowy lowastatyny ulega hydrolizie z wytworzeniem pochodnej zawierającej łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego, która jest właściwą substancją aktywną biologicznie.
Mechanizm działania Lowastatynę dostarcza się do organizmu w nieaktywnej formie laktonu (a więc proleku). Ulega on następnie aktywacji do formy czynnej, co następuje głównie w wątrobie. Ma ona postać kwasu podstawionego grupą hydroksylową, powstałego jako produkt rozpadu laktonu.
Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki i z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która, wykorzystując zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+), redukuje go do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu.
Mechanizm działania aktywnych metabolitów lowastatyny opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z , SREBP. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu jest rozpoczęcie działania lowastatyny po 2 tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po 4–6 tygodniach od pierwszej dawki.
Właściwości Właściwości fizyczne Lowastatyna jest niehigroskopijnym proszkiem, słabo rozpuszczalnym w wodzie (0,004 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszczalnym w metanolu, etanolu, acetonitrylu, DMF, izopropanolu oraz chloroformie.
Właściwości chemiczne Podczas ekspozycji na promieniowanie słoneczne (lub naświetlaniu światłem sztucznym o zbliżonej charakterystyce) nie zostały wykryte produkty ewentualnej fotodegradacji (podobnie odporna okazała się symwastatyna), jednak zachodzi odwracalna hydroliza pierścienia laktonowego. Nie jest natomiast odporna na naświetlanie twardszym ultrafioletem o λ = 254 nm, pod wpływem którego ulega stopniowej degradacji (ok. 10%/h). W wodzie nawet bez naświetlania i w warunkach obojętnych ulega powolnej hydrolizie, której szybkość znacząco wzrasta w środowisku zasadowym.
, (generowany w wodzie poprzez naświetlanie światłem UV w obecności TiO2 jako katalizatora), powoduje dość szybką degradację lowastatyny.
Badania nad degradacją statyn prowadzone były w kontekście ich eliminacji ze ścieków komunalnych i przemysłowych, w których mogą stanowić poważne źródło zanieczyszczenia środowiska z powodu ich masowej produkcji i stosowania.
Farmakokinetyka i metabolizm Podana doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego w 30% i podlega efektowi pierwszego przejścia. W wyniku intensywnego metabolizmu wątrobowego dostępność biologiczna lowastatyny wynosi 5% pod postacią aktywnych metabolitów, głównie w formie , ponadto generowana jest jego 6-hydroksypochodna. Kwas lowastatynowy jest β-hydroksykwasem, który powstaje w wyniku hydrolizy pierścienia laktonowego lowastatyny i jest właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2–4 godzinach, po 24 godzinach od podania dawki maleje do 10% tej wartości. W około 95% wiąże się z albuminami. Czas półtrwania wynosi 2–4 godziny. Lowastatyna jest związkiem lipofilnym, dlatego jest podatna na metabolizm z udziałem cytochromu P450 i może przenikać do komórek wątrobowych na drodze dyfuzji biernej. Lipofilność cząsteczki ułatwia też przenikanie lowastatyny do ośrodkowego układu nerwowego oraz innych narządów, co może powodować większą liczbę działań niepożądanych. Lowastatyna jest metabolizowana w wątrobie i ścianach jelita, głównie poprzez utlenianie przez cytochrom P450 3A4 do różnych produktów. Lowastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450, natomiast jest jego słabym induktorem.
Zastosowania Wskazania rejestracyjne Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii (typu II, a i lI b) w skojarzeniu z odpowiednią dietą, w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których sama dieta i inne metody leczenia niefarmakologicznego nie dały zadowalających rezultatów. Leczenie miażdżycy tętnic wieńcowych jednocześnie z odpowiednią dietą w celu zapobiegania powiększeniu się istniejących zmian miażdżycowych oraz zmniejszenia ilości nowo powstałych blaszek miażdżycowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których sama dieta nie dała zadowalających rezultatów.
Wskazania pozarejestracyjne Ciężka wtórna hipercholesterolemia u dzieci w wieku od 10 do 18 roku życia (z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych oraz przy braku skuteczności leczenia niefarmakologicznego) w następujących stanach klinicznych: niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego cukrzycy typu I (z towarzyszącą mikroalbuminurią lub niewydolnością nerek) u otrzymujących terapię antyretrowirusową po przeszczepianiu narządów
Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013 (ACC) i (AHA) wydały w 2013 wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi. W dwóch grupach pacjentów zalecono leczenie o umiarkowanej intensywności (docelowe zmniejszenie LDL-C o 30–49%), do którego zaliczono także kurację lowastatyną w dawce 40 mg: chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową (jeżeli jednak u takiego chorego wyliczone według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych 10-letnie ryzyko choroby układu krążenia na tle miażdżycy jest wyższe niż 7,5%, należy rozważyć leczenie intensywne); osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy wyliczonego według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych ≥ 7,5% – należy stosować leczenie umiarkowane lub intensywne.
Stosowanie suplementów diety Stosowanie suplementów diety na bazie ryżu poddanego fermentacji grzybami zawierających lowastatynę (monakolinę) jest dyskusyjne i w chwili obecnej powinno być ograniczone do pacjentów z nietolerancją statyn oraz do pacjentów z grup niskiego ryzyka (SCORE < 5 punktów), u których nie uzyskano pełnej normalizacji poziomów lipidów pomimo stosowania odpowiedniej diety oraz modyfikacji stylu życia. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne dostrzega pewne korzyści ze stosowania tych preparatów, jednakże ich bezpieczeństwo wynikające z długotrwałego stosowania nie jest udokumentowane. Opinia naukowa dotycząca zasadności oświadczenia zdrowotnego dotyczącego monakoliny K w sfermentowanym czerwonym ryżu wydana dla Europejskiej Agencji Leków stwierdza, iż wykazano związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy spożywaniem monakoliny K w preparatach ze sfermentowanego czerwonego ryżu a utrzymaniem prawidłowego stężenia cholesterolu LDL we krwi, a w celu uzyskania deklarowanego działania osoby dorosłe z populacji ogólnej powinny spożywać dziennie 10 mg monakoliny K z preparatów ze sfermentowanego czerwonego ryżu. W USA sprzedaż produktów zawierających monakolinę jest zabroniona i FDA wydała oficjalne ostrzeżenie podkreślając ryzyko interakcji lekowych oraz możliwego wystąpienia miopatii.
Interakcje