Tolerancja farmakologiczna (tolerancja na lek) – zjawisko polegające na zmniejszeniu odpowiedzi organizmu na określoną dawkę leku lub innej substancji biologicznie czynnej w następstwie jej powtarzanego lub długotrwałego stosowania. W wyniku rozwoju tolerancji ta sama dawka wywołuje słabszy efekt niż wcześniej, a do uzyskania efektu o podobnym nasileniu może być konieczne zastosowanie większej dawki.
Tolerancja jest formą adaptacji organizmu do działania substancji. Może dotyczyć zarówno jej działania terapeutycznego, jak i poszczególnych działań niepożądanych. Nie musi rozwijać się w jednakowym stopniu wobec wszystkich efektów danego leku – tolerancja na poszczególne działania tej samej substancji może rozwijać się z różną szybkością i mieć różne nasilenie.
Tolerancja może wynikać m.in. ze zmian farmakodynamicznych, powodujących zmniejszenie odpowiedzi komórek lub układów organizmu na substancję, zmian farmakokinetycznych, zmniejszających ilość substancji docierającej do miejsca działania, a w przypadku niektórych substancji działających na ośrodkowy układ nerwowy także z procesów uczenia się i adaptacji behawioralnej.
Tolerancji farmakologicznej nie należy utożsamiać z uzależnieniem ani zależnością fizyczną. Zjawiska te mogą współwystępować, lecz rozwój tolerancji sam w sobie nie oznacza uzależnienia. Tolerancji nie należy również mylić z tolerowalnością leku (ang. drug tolerability), która odnosi się do stopnia, w jakim działania niepożądane leczenia są tolerowane przez pacjenta.
Mechanizmy i rodzaje tolerancji
Mechanizmy rozwoju tolerancji są zróżnicowane i zależą od właściwości substancji, sposobu jej działania, czasu i częstości ekspozycji oraz badanego efektu farmakologicznego. Zmniejszenie odpowiedzi może wynikać ze zmian zachodzących w miejscu działania substancji, zmian jej stężenia w organizmie lub z adaptacji zachowania.
Tolerancja farmakodynamiczna
Tolerancja farmakodynamiczna, nazywana także tolerancją funkcjonalną, polega na zmniejszeniu odpowiedzi komórek, tkanek lub całych układów fizjologicznych na substancję mimo podobnego jej stężenia w miejscu działania.
Może być związana m.in. ze zmianami liczby lub wrażliwości receptorów, ich desensytyzacją lub internalizacją, zmianami w wewnątrzkomórkowych szlakach przekazywania sygnału, zmianami działania kanałów jonowych oraz zmianami ekspresji genów i syntezy białek.
Tolerancja farmakodynamiczna może być swoista dla określonego efektu leku. Oznacza to, że u tej samej osoby może rozwinąć się znaczna tolerancja na jedno działanie substancji, przy znacznie słabszej tolerancji na inne jej działania. Zjawisko takie opisano m.in. w przypadku opioidów.
Tolerancja farmakokinetyczna
Tolerancja farmakokinetyczna, określana również jako tolerancja metaboliczna lub dyspozycyjna, wynika ze zmian powodujących zmniejszenie ekspozycji miejsca działania na substancję po zastosowaniu tej samej dawki.
Może być związana m.in. ze zwiększeniem szybkości metabolizmu lub eliminacji substancji. Jednym z możliwych mechanizmów jest zwiększenie aktywności enzymów uczestniczących w metabolizmie leków, w tym niektórych enzymów z rodziny cytochromu P450.
W tolerancji farmakokinetycznej zmniejsza się zatem ilość substancji docierającej do miejsca działania, natomiast w tolerancji farmakodynamicznej osłabieniu ulega odpowiedź organizmu przy porównywalnej ekspozycji na substancję. Mechanizmy te mogą występować równocześnie.
Tolerancja behawioralna
Tolerancja behawioralna oznacza zmniejszenie obserwowanych skutków działania substancji związane z procesami uczenia się i przystosowania zachowania. Ma szczególne znaczenie w przypadku niektórych substancji działających na ośrodkowy układ nerwowy.
Organizm może częściowo kompensować zaburzenia funkcjonowania wywoływane przez substancję, a stopień ujawnienia tolerancji może zależeć od warunków środowiskowych towarzyszących jej wcześniejszemu przyjmowaniu.
Zmiany behawioralne mogą współistnieć ze zmianami farmakodynamicznymi i farmakokinetycznymi.
Zjawiska związane z tolerancją
Tolerancja krzyżowa
Tolerancja krzyżowa występuje wtedy, gdy rozwój tolerancji na jedną substancję powoduje zmniejszenie odpowiedzi również na inną substancję. Zjawisko to może występować zwłaszcza pomiędzy substancjami działającymi poprzez te same lub powiązane mechanizmy farmakologiczne.
Tolerancja krzyżowa może być pełna lub niepełna. Stopień tolerancji wobec jednej substancji nie musi więc pozwalać na bezpośrednie przewidzenie odpowiedzi na inną substancję z tej samej grupy.
Tolerancja odwrotna
Tolerancja odwrotna oznacza zwiększenie odpowiedzi na określoną dawkę substancji wskutek jej powtarzanego podawania. Zjawisko to jest omawiane w piśmiennictwie również w związku z sensytyzacją, czyli nasileniem odpowiedzi na substancję po wcześniejszych ekspozycjach.
Sensytyzacja może dotyczyć tylko określonych efektów substancji i może występować równocześnie z tolerancją na inne jej działania.
Tachyfilaksja
Tachyfilaksja oznacza szybko rozwijające się osłabienie odpowiedzi na substancję po jej powtarzanym podawaniu. Termin bywa używany jako określenie szybko rozwijającej się tolerancji, jednak rozgraniczenie tachyfilaksji i tolerancji nie jest w piśmiennictwie farmakologicznym stosowane jednolicie.
Zaproponowano m.in. rozróżnienie oparte na mechanizmie, zgodnie z którym tachyfilaksję należy odnosić do szybkiego osłabienia odpowiedzi wynikającego z wyczerpywania składników niezbędnych do jej powstania, a tolerancję do zmniejszenia odpowiedzi wynikającego z adaptacyjnych zmian komórkowych.
Rozwój tolerancji
Tempo rozwoju tolerancji zależy od substancji, dawki, częstości i czasu podawania, drogi podania oraz rodzaju badanego efektu. Tolerancja może rozwijać się podczas długotrwałej ekspozycji, ale w przypadku niektórych substancji jej początek można obserwować już podczas krótkotrwałego stosowania lub pojedynczej ekspozycji.
W odniesieniu do niektórych substancji wyróżnia się tolerancję ostrą, szybką i przewlekłą. Podział ten odnosi się przede wszystkim do czasu potrzebnego do wystąpienia osłabienia odpowiedzi, a nie do odrębnego mechanizmu farmakologicznego.
Po przerwaniu ekspozycji tolerancja może częściowo lub całkowicie zanikać. Ponowne zastosowanie dawki wcześniej tolerowanej przez organizm może wówczas wywołać silniejsze działanie niż przed przerwą. Zjawisko to może mieć znaczenie dla bezpieczeństwa w przypadku substancji o wąskim zakresie bezpiecznego dawkowania lub powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego.
Znaczenie kliniczne
Rozwój tolerancji może prowadzić do stopniowego zmniejszenia skuteczności określonego działania leku podczas długotrwałego stosowania. Nie każde osłabienie skuteczności leczenia oznacza jednak wystąpienie tolerancji farmakologicznej. Podobny obraz może wynikać m.in. ze zmiany przebiegu choroby, interakcji z innymi lekami, zmian farmakokinetyki niezwiązanych z tolerancją lub nieregularnego stosowania leku.
Wzrost tolerancji na działanie terapeutyczne nie musi przebiegać równolegle ze wzrostem tolerancji na działania niepożądane. Zwiększenie dawki w celu przywrócenia pożądanego efektu może zatem zwiększać ryzyko niektórych działań niepożądanych. Różnice w tempie rozwoju tolerancji wobec poszczególnych efektów mają znaczenie m.in. podczas stosowania opioidów.
Tolerancja a zależność i uzależnienie
Tolerancja, zależność fizyczna i uzależnienie są odrębnymi, choć mogącymi współwystępować zjawiskami.
Tolerancja oznacza zmniejszenie odpowiedzi na określoną dawkę substancji wskutek wcześniejszej ekspozycji.
Zależność fizyczna jest stanem adaptacji organizmu, w którym nagłe przerwanie stosowania substancji, znaczne zmniejszenie jej dawki lub zastosowanie antagonisty może prowadzić do wystąpienia zespołu abstynencyjnego.
Uzależnienie obejmuje natomiast zmiany zachowania związane z używaniem substancji, w tym zaburzenie kontroli nad jej przyjmowaniem i kontynuowanie używania pomimo występowania szkód.
Tolerancja i zależność fizyczna mogą rozwinąć się podczas prawidłowo prowadzonego leczenia i nie są same w sobie równoznaczne z uzależnieniem. Uzależnienie może natomiast występować bez wyraźnie zaznaczonej tolerancji.
Tolerancja a tolerowalność leku
Tolerancji farmakologicznej nie należy mylić z tolerowalnością leku (ang. drug tolerability).
Tolerancja jest zmianą odpowiedzi organizmu na lek wskutek wcześniejszej ekspozycji. Tolerowalność oznacza natomiast stopień, w jakim pacjent jest w stanie tolerować jawne działania niepożądane związane z leczeniem. Pojęcie tolerowalności jest stosowane m.in. przy ocenie terapii w badaniach klinicznych.
Może jednocześnie rozwinąć się tolerancja farmakologiczna na określone działanie niepożądane leku. Oznacza to, że przy tej samej dawce dane działanie niepożądane staje się z czasem słabsze. Jest to inne zjawisko niż ogólna tolerowalność terapii.
Zobacz też
Tachyfilaksja Tolerancja krzyżowa Tolerancja odwrotna Uzależnienie Zespół abstynencyjny Farmakodynamika Farmakokinetyka
Przypisy
Kategoria:Farmakologia