Zespół Sotosa, gigantyzm mózgowy (ang. Sotos syndrome, cerebral gigantism) – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się przede wszystkim dużą masą urodzeniową i nadmiernym wzrostem w okresie pierwszych lat życia. Występuje zazwyczaj sporadycznie, jedynie wyjątkowo stwierdzano autosomalne dominujące dziedziczenie choroby. Chorobę opisał w 1964 roku Juan Fernandez Sotos i do dziś w piśmiennictwie przedstawiono kilkaset przypadków zespołu. W 2002 roku odkryto mutacje w genie NSD1 będące przyczyną zespołu Sotosa u zdecydowanej większości chorych. Obecnie badania skupiają się na wyjaśnieniu nieznanych patofizjologicznych mechanizmów powodujących objawy. Ostateczne rozpoznanie choroby może być postawione na podstawie testu genetycznego, ale w praktyce stawia się je na podstawie stwierdzenia kluczowych objawów zespołu. Leczenie zespołu Sotosa powinno być multidyscyplinarne, a pacjenci z rozpoznaną chorobą powinni pozostawać pod opieką odpowiedniej poradni. W związku z rzadkim rodzinnym występowaniem choroby i niskim ryzykiem powtórnego wystąpienia choroby w rodzinie (około 1%) poradnictwo genetyczne ma ograniczone znaczenie w przypadku zespołu Sotosa.
Historia Zespół został opisany jako odrębna jednostka chorobowa w 1964 roku przez amerykańskiego pediatrę Juana Fernandeza Sotosa (ur. 1927) i wsp. w artykule w New England Journal of Medicine. Termin zespołu Sotosa wszedł do użytku z końcem lat 60. XX wieku. Przypadek pacjenta z zespołem Sotosa jednak najprawdopodobniej opisał już w 1931 roku Schlesinger w artykule „Gigantism (acromegalic in type)” na łamach Proceedings of the Royal Society of Medicine PDF.. Genetyczne podłoże zespołu Sotosa wyjaśnił zespół japońskich naukowców z Nagasaki pod kierunkiem Naohiro Kurotaki w 2002 roku dzięki wcześniejszemu wykryciu u pacjenta z zespołem Sotosa translokacji t(5;8)(q35;q24.1). Miejscem przerwania chromosomu okazało się być locus genu NSD1.
Etiologia Zespół Sotosa spowodowany jest mutacjami lub delecją genu NSD1 w locus 5q35. Gen NSD1 koduje białko regulatorowe o aktywności metylotransferazy histonów; dowiedziono, że zmniejszenie ilości białka wskutek haploinsuficjencji genu NSD1 jest związane z wystąpieniem objawów choroby. U pacjentów z zespołem Sotosa stwierdzano mutacje typu nonsens, missens, delecje i mikrodelecje obejmujące prążek 5q35. Mutacje wewnątrzgenowe odpowiadają za 60 do 80% przypadków zespołu Sotosa w Europie i Stanach Zjednoczonych, podczas gdy mikrodelecje 5q35 jedynie za około 10%. W Japonii przeważają mikrodelecje 5q35, stwierdzane w ponad połowie przypadków.
Patofizjologia Mechanizmy patofizjologiczne odpowiedzialne za wystąpienie cech fenotypowych zespołu Sotosa nie są znane. Sekrecja hormonu wzrostu u pacjentów z zespołem Sotosa jest prawidłowa; tak samo w normie jest poziom IGF-I i kwaśnej labilnej podjednostki IGF-I. U niektórych pacjentów osoczowe poziomy IGF-II, IGFBP-3 i IGFBP-4 były w dolnych granicach normy.
Epidemiologia Zespół Sotosa jest rzadki; jego częstość szacuje się na około 1:15 000 żywych urodzeń. Ryzyko urodzenia drugiego chorego dziecka jest równe ryzyku populacyjnemu. Odnotowano kilkanaście przypadków dziedziczenia autosomalnego dominującego, jednak w większości za wystąpienie objawów zespołu odpowiadają mutacje de novo. Nie stwierdzono ani jednego przypadku mozaicyzmu linii komórek germinalnych względem mutacji w genie NSD1.
Obraz kliniczny i przebieg thumb|9-miesięczna dziewczynka z zespołem Sotosa spowodowanym subtelomerową delecją obejmującą gen NSD1 (kariotyp 46,XX.ish del(5)(q35)) Trzy główne cechy charakteryzujące zespół Sotosa to: charakterystyczny zestaw cech dysmorficznych twarzy (ang. -niem. facial gestalt), opóźnienie umysłowe i nadmierny wzrost, objawiający się wysokim wzrostem i makrocefalią, już od chwili narodzin. Wszystkie trzy cechy występują u ponad 90% pacjentów. U ponad 15% pacjentów spotyka się mniej częste cechy: wiek kostny zaawansowany względem wieku, nieprawidłowości stwierdzane w KT albo MRI czaszki, niechęć do ssania w niemowlęctwie, żółtaczkę noworodków, hipotonię mięśniową u noworodków, drgawki, skoliozę, wady serca, wady nerek, wiotkość stawów i płaskostopie. U matek 15% pacjentów stwierdzono wcześniej stan przedrzucawkowy.
Na Gestalt (charakterystyczna, rozpoznawana przez doświadczonego dysmorfologa konstelacja cech dysmorficznych twarzy) w zespole Sotosa składają się: wysokie, szerokie czoło (głowa może przypominać „odwróconą gruszkę”) makrocefalia (ciemieniowo-czołowy obwód głowy powyżej 97. centyla) rzadkie włosy w okolicy czołowej i skroniowej hiperteloryzm oczny zaczerwienienie skóry policzków (ang. malar flushing) antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych zaostrzony podbródek.
Cechy dysmorficzne twarzy są w dzieciństwie wysoce charakterystyczne; w badaniu Cole’a i Hughesa fotografie pacjentów z rozpoznaniem zespołu Sotosa pokazano czterem doświadczonym genetykom klinicznym razem ze zdjęciami ich krewnych pierwszego stopnia; genetycy u 41 z 71 probandów (58%) stwierdzili typowy dla zespołu Gestalt, nie wskazując żadnego ze zdjęć krewnych pacjentów.
Nieprawidłowości stwierdzane w badaniu KT albo MRI głowy są mocno niespecyficzne i nie ma anomalii specyficznej dla pacjentów z zespołem Sotosa. Najczęstszą anomalią jest protuberancja trójkąta komory bocznej (90%), następnie protuberancja rogów bocznych (75%) i poszerzenie światła komór (wentrikulomegalia, 75%). Nadnamiotowe przestrzenie płynowe były poszerzone w 70% przypadków, przestrzenie płynowe zbiorników dołu tylnego czaszki również. W tym samym badaniu bardzo często stwierdzano nieprawidłowości budowy ciała modzelowatego; rzadko diagnozowano natomiast heterotopie istoty szarej.
W okresie noworodkowym u około 70% dzieci rozwija się żółtaczka noworodków i (lub) pojawiają się trudności w karmieniu. Niechęć do ssania może wynikać z hipotonii mięśniowej noworodka, która u dzieci z pacjentem Sotosa występuje bardzo często. Oba problemy są samoograniczające się i nie mają odległych następstw.
Wady układu sercowo-naczyniowego dotyczą 15–30% pacjentów; mogą to być proste, nie wymagające leczenia wady, jak ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) lub ciężkie, złożone wady wymagające interwencji chirurgicznej. Najczęstszą wadą układu moczowego jest refluks pęcherzowo-moczowodowy (VUR); inne malformacje układu moczowego opisane u pacjentów z zespołem Sotosa to dodatkowa nerka, agenezja nerki, zwężenie cewki moczowej i niedrożność miedniczkowo-moczowodowa (pelvic-ureteric junction obstruction).
U mniej niż 15% pacjentów z zespołem Sotosa stwierdzano szereg innych cech: malformacje i schorzenia przewodu pokarmowego: przetoki odbytu, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wypadanie odbytnicy, przepuklinę pępkową; wady układu kostnego: artrogrypozę, przykurcze stawowe, brachydaktylię, polidaktylię pozaosiową, kamptodaktylię, syndaktylię palców stóp 2. i 3., stopę końsko-szpotawą, żebra szyjne, wady kręgów, kraniosynostozę, jedenaście par żeber, klatkę piersiową kurzą lub szewską, kolana koślawe (genu valgum); wady narządu wzroku: krótkowzroczność, nadwzroczność, zaćmę, oczopląs, astygmatyzm; wady skóry i jej przydatków: hipoplastyczne paznokcie, hiperpigmentację i hipopigmentację skóry, nadmierną wiotkość skóry (cutis laxa), wady skóry skalpu; wady układu moczowo-płciowego: wnętrostwo, spodziectwo, stulejkę, wodniak jądra, torbiele jajnika; wady narządu słuchu: perlaka, przewodzeniową utratę słuchu; inne: hipoglikemię noworodków, hipokalcemię noworodków, trombocytopenię noworodków, zakrzepowe zapalenie żył noworodków, jaskrę noworodków, laryngomalację, niedoczynność tarczycy, przepuklinę pachwinową, osteoporozę, zakrzepicę żyły nerkowej.
U niewielkiej części pacjentów stwierdzano zaburzenia behawioralne.
Odnotowano przypadki szeregu różnych typów nowotworów u pacjentów z zespołem Sotosa, jednak mimo starszych doniesień szacujących ryzyko nowotworu na 7% nowsze badania pozwalają przypuszczać, że ryzyko jest rzędu 2,2 -3 -3,9%. Opisano przypadki: raka hepatocelularnego, neuroblastoma, osteochondroma, potworniaka okolicy krzyżowo-guzicznej, naczyniaków jamistych, raka żołądka, guza Wilmsa. Badanie Tatton i wsp. na podstawie setek przypadków potwierdzonego molekularnie zespołu Sotosa nie wykazało statystycznie częstszego występowania guza Wilmsa u tych pacjentów, stąd skrining w tym kierunku nie jest wymagany jak w przypadku zespołu Beckwitha-Wiedemanna.
Różnicowanie Znanych jest kilka zespołów wad wrodzonych, których fenotyp może przypominać zespół Sotosa. Należą do nich: zespół Weavera (OMIM#277590) – zespół wad wrodzonych o najbardziej zbliżonym fenotypie; szczególnie w dzieciństwie dysmorfia twarzy jest podobna. Inne cechy wspólne tych dwóch chorób to wysoki wzrost, makrocefalia, zaawansowany wiek kostny, trudności w nauce, szerokie czoło, hiperteloryzm, charakterystyczny kształt podbródka, zmiany paliczków widoczne na zdjęciu rtg. Z wiekiem cechy zespołu Weavera stają się bardziej charakterystyczne i pozwalają na odróżnienie go od klasycznego fenotypu zespołu Sotosa; hiperteloryzm oczny staje się bardziej nasilony, a twarz jest bardziej okrągła. Decydujące znaczenie ma określenie mutacji w genie NSD1; jak dotąd nie odnotowano przypadku klasycznego zespołu Weavera z mutacjami w genie NSD1. zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby (OMIM#153480) – w około 60% przypadków zespołu Bannayana, Rileya i Ruvalcaby można stwierdzić mutacje genu PTEN; szereg cech zespołu jest wspólnych, są to makrocefalia, upośledzenie umysłowe, niekiedy wysoki wzrost. Chłopcy z zespołem Bannayana, Rileya i Ruvalcaby mają zazwyczaj charakterystyczne plamy na trzonie prącia. Z wiekiem pojawiają się niespotykane u pacjentów z zespołem Sotosa mnogie tłuszczaki, naczyniaki i cechy zespołu Cowdena. zespół Beckwitha-Wiedemanna (OMIM#130650) – wspólnymi cechami zespołów są wysoki wzrost i malformacje nerek; dysmorfia twarzy i opóźnienie umysłowe występują w zespole Sotosa i są bardzo rzadkie u pacjentów z zespołem Beckwitha i Wiedemanna; poza tym w zespole Beckwitha i Wiedemanna spotyka się charakterystyczne wady niespotykane lub rzadkie u pacjentów z zespołem Sotosa: przede wszystkim makroglosję, a także wady ucha zewnętrznego, wady powłok brzusznych, wisceromegalię, przerost połowiczy ciała i guzy pochodzenia zarodkowego. W rzadkich przypadkach nieklasycznego fenotypu rozstrzygające znaczenie ma analiza molekularna mutacji NSD1 i prążka 11p15 zespół Simpsona-Golabiego-Behmela (OMIM#312870) – na fenotyp tego rzadkiego zespołu mogą składać się wady i cechy dysmorficzne spotykane u pacjentów z zespołem Sotosa: przyspieszony wzrost w okresie postnatalnym, opóźnienie umysłowe, hiperteloryzm oczny, antymongoloidalne ustawienie szpar powiekowych, zmarszczki nakątne. Zespół spowodowany jest mutacjami w genie GPC3. łagodna rodzinna makrocefalia (zespół Cole’a-Hughesa, OMIM#153470) jest cechą definiowaną jako makrocefalia u probanda z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku makrocefalii i prawidłowym rozwojem umysłowym. Nie ma cech stale towarzyszących tej postaci rodzinnej makrocefalii. zespół łamliwego chromosomu X (OMIM#300624) zespół Marfana (OMIM#154700) – wspólną cechą zespołów Marfana i Sotosa jest wysoki wzrost; dysmorfia twarzy w zespole Sotosa jest odmienna, nieobecne są typowe dla fenotypu marfanoidalnego zwichnięcie soczewki, arachnodaktylia czy wiotkość stawów. Zespół Marfana jest wywołany mutacją w genie FBN1 kodującym fibrylinę. zespół Marshalla-Smitha (OMIM#602535) – bardzo rzadki zespół o nieznanej etiologii; charakteryzują go zaawansowany wiek kostny, zwiększona długość noworodka, niechęć do ssania, wydatne czoło, a także cechy niespotykane w zespole Sotosa: wytrzeszcz gałek ocznych, mikrognacja, przodopochylenie nozdrzy, szerokie proksymalne i środkowe paliczki.