Cholesterol – organiczny związek chemiczny, lipid z grupy steroidów zaliczany także do alkoholi. Jego pochodne występują w błonie każdej komórki zwierzęcej, działając na nią stabilizująco i decydując o wielu jej własnościach. Jest także prekursorem licznych ważnych steroidów takich jak kwasy żółciowe czy hormony steroidowe.
Potocznie cholesterolem nazywa się obecne w osoczu krwi pokrewne substancje lipidowe – lipoproteiny, w skład których między innymi wchodzi też cholesterol.
Cholesterol jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu i pochodzi zarówno ze źródeł pokarmowych, jak i biosyntezy de novo.
Stanowi on substrat do syntezy wielu ważnych biologicznie czynnych cząsteczek: hormony płciowe, kortykosterydy, witamina D3 i jej metabolity, glikozydy nasercowe fitosterole, niektóre alkaloidy kwasy żółciowe. W organizmie człowieka cholesterol występuje w tkankach i w osoczu krwi z grupą 3β-hydroksylową wolną lub zestryfikowaną długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi. Ogólna ilość cholesterolu w organizmie przeciętnego człowieka jest oceniana na ok. 140 g.
Przestarzała nazwa cholesterolu to cholesteryna.
Budowa cząsteczki Cholesterol zaliczamy do steroidów. Są to związki należące do lipidów (cechą łączące bardzo różne substancje tej grupy jest słaba rozpuszczalność w wodzie charakteryzująca też cholesterol umiejscawiający się w organizmie w lipoproteinach albo błonach biologicznych – w środowisku hydrofobowym).
Jak w przypadku innych steroidów cząsteczka cholesterolu ma 3 pierścienie sześciowęglowe (cykloheksanowe, jeden z nich zawiera też wiązanie podwójne) i czwarty pięciowęglowy (cyklopentanowy). Oznacza się je kolejnymi literami alfabetu łacińskiego odpowiednio A, B i C oraz D. Pierścienie sześciowęglowe, przedstawiane na rysunkach zazwyczaj w postaci sześciokąta foremnego, w rzeczywistości przyjmują konformację krzesłową. Niesie to za sobą pewne konsekwencje. Między innymi z 12 podstawników pierścienia cykloheksanowego 6 położonych jest ekwatorialnie (równikowo, w bok), 6 kolejnych aksjalnie (3 w górę, 3 w dół względem teoretycznej płaszczyzny pierścienia) i te właśnie cechuje duże stłoczenie przestrzenne. Wobec tego atomy węgla tworzące sąsiadujące pierścienie leżą zwykle aksjalnie, a także w położeniu trans względem siebie (jedna z grup skierowana jest lekko do góry, druga nieznacznie w stronę przeciwną, podobnie, jak w przypadku trans-dekaliny). Obie grupy metylowe ułożone aksjalnie niejako wystają na sztorc nad płaszczyzną pierścieni (są w położeniu β). Grupa hydroksylowa zajmuje położenie ekwatorialne.
Ta skomplikowana cząsteczka ma aż 8 asymetrycznych (chiralnych) atomów węgla zwanych centrami stereogenicznymi. Są to atomy o numerach 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 20. Teoretycznie korzystając z wzoru, według którego maksymalna liczba izomerów wynosi 2n, gdzie n – liczba atomów chiralnych, można wyliczyć, że związek taki powinien mieć 28=256 izomerów optycznych, wśród których wyróżnilibyśmy 128 par enancjomerów, substancje należące do różnych par byłyby zaś względem siebie diastereoizomerami. Jednakże, jak to zazwyczaj ma miejsce w przypadku organizmów żywych, występuje w nich tylko jeden. Poza tym należy pamiętać, że mamy do czynienia z cząsteczką o licznych skondensowanych pierścieniach i wchodzące w grę naprężenia steryczne uniemożliwiają istnienie wielu z teoretycznych izomerów.
Reakcje chemiczne Cholesterol ulega tym reakcjom chemicznym, co grupy funkcyjne, do których należy. Możemy więc wnioskować, że będzie reagował jak alkohole (grupa hydroksylowa przy trzecim atomie węgla) lub jak alkeny (wiązanie podwójne między piątym i szóstym atomem węgla).
Addycja do wiązania podwójnego Wiązanie podwójne cholesterolu, położone, jak już było wspominanie, pomiędzy C5 i C6, może uczestniczyć w reakcjach addycji. Dla przykładu cholesterol reaguje z bromem (Br2). Oba atomy chlorowca przyłączają się analogicznie, jak w przypadku prostych alkenów, nie zważając na resztę cząsteczki.
Podobnie też przyłączają się chlorowcowodory.
Utlenianie Grupa hydroksylowa cholesterolu, jak każda drugorzędowa grupa alkoholowa, utlenia się do karbonylowej dzięki zastosowaniu utleniaczy, jak np. odczynnik Jonesa. Powstały produkt zaliczyć można do ketonów, dlatego też nosi on nazwę 5-cholesten-3-on.
Biosynteza Pula cholesterolu organizmu człowieka pochodzi ze źródeł pokarmowych (egzogennych), w zależności od diety 300–500 mg dziennie oraz z biosyntezy (cholesterol endogenny) 700–900 mg dziennie, a według innych źródeł nawet 3 g. Produkcja zachodzi we wszystkich komórkach jądrzastych, lecz głównie w wątrobie (60–70%), jelitach (15%) oraz w skórze (5%). Do zastosowań przemysłowych jest on pozyskiwany ze źródeł naturalnych, gdyż koszt jego syntezy jest za wysoki.
Endogenny cholesterol syntetyzowany jest z tego samego źródła, co kwasy tłuszczowe: z acetylo-CoA. Tworzenie tej cząsteczki z fragmentów dwuwęglowych przebiega w kilku etapach.
Utworzenie mewalonianu thumb|left|Reduktaza HMG-CoA Początkowa reakcja syntezy cholesterolu z acetylo-CoA nie różni się zbytnio od tej zachodzącej w przypadku wspomnianych już kwasów tłuszczowych. Dwie cząsteczki acetylo-CoA reagują ze sobą w reakcji katalizowanej przez enzym tiolazę cytozolową. W rezultacie powstaje acetoacetylo-CoA i wolny koenzym A. Acetoacetylo-CoA może też powstać w inny sposób.
Acetoacetylo-CoA kondensuje z kolejną cząsteczką acetylo-CoA. Tym razem funkcję katalizatora pełni syntaza HMG-CoA. Kolejny wolny koenzym A ulega odszczepieniu, głównym produktem reakcji jest zaś 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA, w skrócie HMG-CoA). thumb|Kwas mewalonowy (mewalonian to jego anion) 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA ulega redukcji, dzięki czemu odłącza się ostatnia, trzecia cząsteczka koenzymu A. Równoważników redukcyjnych (atomów wodoru) dostarcza NADPH, czyli zredukowana postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego. Utlenia się ona do NADP+. Proces katalizuje reduktaza HMG-CoA. W jego efekcie powstaje mewalonian.
Wspomnieć należy, że ten właśnie etap podlega skomplikowanej regulacji zarówno naturalnej, jak i przy użyciu środków farmaceutycznych. Statyny – grupa leków obniżających poziom cholesterolu – kształtem cząsteczki przypominają substrat i prowadzą kompetycyjną inhibicję enzymu.
Stworzenie fragmentu pięciowęglowego thumb|left|Izopren, od którego pochodzi jednostka pięciowęglowa Mewalonian ma 6 atomów węgla, powstał bowiem z 3 reszt acetylowych. Do syntezy pierścienia steroidowego używana jest jednak grupa pięciowęglowa, tzw. jednostka izoprenoidowa nazwana tak od węglowodoru posiadającego podobny szkielet węglowy. Warto zaznaczyć, że z jednostek takich składa się wiele substancji zwanych ogólnie terpenami, jak np. kamfora, a jej polimerami są kauczuk czy gutaperka. Tak czy inaczej mewalonian musi pozbyć się jednego atomu węgla.
Wbrew pozorom jest to bardzo kosztowne energetycznie, a zachodzi dzięki trzem działającym po sobie kinazom. Jako pierwsza bierze w tym udział kinaza mewalonianowa, fosforylując substrat przy piątym atomie węgla – powstaje 5-fosforan mewalonianu, który zostaje ufosforylowany po raz wtóry przez kinazę fosfomewalonianową, która z kolei czyni z niego 5-difosforan mewalonianu. Ten zaś ulega trzeciemu, ostatniemu już przeniesieniu grupy ortofosforanowej, dzięki czemu utworzeniu ulega 3-fosfo-5-difosforan mewalonianu. Dzieje się to dzięki kinazie difosfomewalonianowej. Fosforylacje te zużyły trzy cząsteczki ATP, czyniąc z nich 3ADP.
Utworzony tym sposobem 3-fosfo-5-difosforan mewalonianu ulega dekarboksylacji, oprócz dwutlenku węgla odłączając także jedną z grup fosforanowych. W efekcie powstaje więc difosforan izopentenylu zwany także izopentenylodifosforanem. Przejście to przeprowadza dekarboksylaza difosfomewalonianowa.
Łączenie jednostek izoprenoidowych Część cząsteczek difosforanu izopentenylu ulega izomeryzacji katalizowanej przez izomerazę izopentenylodifosforanową do difosforanu 3,3-dimetyloallilu. Cały ten proces polega po prostu na zmianie położenia wiązania podwójnego.
Difosforan izopentenylu i difosforan 3,3-dimetyloallilu kondensują dzięki cis-prenylotransferazie, tworząc difosforan geranylu. Związek ten ma już 10 atomów C. thumb|400px|skwalen Difosforan geranylu łączy się z kolejną cząsteczką difosforanu izopentenylu, dzięki czemu powstaje difosforan farnezylu o 15 atomów C. Może on wejść w kilka różnych szlaków metabolicznych, np. tworząc dolichol albo łańcuch boczny ubichinonu. By stać się w końcu cholesterolem albo innym sterydem, musi on jednak zostać połączony z drugą taką samą cząsteczką przez syntetazę skwalenu. Potrzebny jest także NADPH. W rezultacie powstaje liczący 30 atomów węgla skwalen. Mechanizm tej reakcji obejmuje utworzenie difosforanu preskwalenu, który jest redukowany i odłącza pirofosforan.
Cyklizacja thumb|lanosterol Spośród wielu możliwych konformacji, jakie może przyjąć skwalen, niektóre szczególnie sprzyjają cyklizacji łańcucha. Wpierw jednak epoksydaza skwalenowa przy udziale tlenu, NADPH i FAD (dinukleotydu flawinoadeninowego) utlenia pierwsze wiązanie podwójne licząc od początku łańcucha (terminalne), tworząc pierścień trójczłonowy charakterystyczny dla epoksydów. Powstały epitlenek nazywamy oksydoskwalenem albo tlenkiem cholesterolu.
Następnie do akcji wkracza lanosterolocyklaza oksydoskwalenowa (cyklaza oksydoskwalen: lanosterol). Dzięki niej następuje zamknięcie się łańcucha w trzy pierścienie cykloheksanowe i 1 cyklopentanowy z przemieszczeniem grup metylowych przy C14 i C8 na odpowiednio C13 i C14 (tak więc C14 traci jedną grupę metylową i zyskuje nową). W efekcie powstaje 30-węglowy związek zwany lanosterolem.
Mechanizm tego przekształcenia opiera się na karbokationach. Protonowanie atomu węgla mającego stać się czwartej w cząsteczce cholesterolu czyni go podatnym na atak nukleofilowy atomu tworzącego położone blisko wiązanie podwójne (późniejszy C5). Ładunek dodatni gromadzi się więc na węglu sąsiednim (później 10), który przyciąga elektrony kolejnego wiązania podwójnego. W rezultacie karbokation przenosi się na przyszły C8 i sytuacja się powtarza. Przeniesienie tych trzech wiązań owocuje utworzeniem trzech pierścieni cykloheksanowych. Następnie obdarzony ładunkiem dodatnim węgiel, któremu przypisany zostanie nr 13, reaguje z przedostatnim wiązaniem podwójnym, tworząc pierścień pięcioczłonowy. Ładunek z C20 zamienia się miejscami z atomem wodoru z C17, a następnie C13. Przegrupowanie w obrębie karbokationu przenosi tam grupę metylową (będzie to C19), jej poprzednie miejsce (przy C14) zajmuje kolejna grupa metylowa złączona wcześniej z C8. Po kolejnej zmianie umiejscowienia ładunku karbokation rozpada się, przekazując kation wodoru jakiejś zasadzie i tworząc wiązanie podwójne. W ten sposób utworzona zostaje cząsteczka lanosterolu. Opisane tutaj po kolei kojne cyklizacje prawdopodobnie zachodzą jednocześnie, podobnie jak przegrupowania karbokationu i utrata H+.
Obróbka lanosterolu Lanosterol ma już grupę hydroksylową przy C3, ale dysponuje także nadmiarowymi grupami metylowymi, a jego wiązanie podwójne jest w złym miejscu. Musi więc nastąpić utlenienie wspomnianych grup do dwutlenku węgla, a wiązanie podwójne powinno zmienić pozycję. Jako kolejne stadia tego procesu zaproponowano: 14-demetylolanosterol zymosterol Δ7,24-cholestadienol desmosterol Ten zaś pod wpływem Δ7,24-reduktazy zamienia się w cholesterol.
Jednakże pamiętać należy, że taka możliwość stanowi jedynie jedną z kilku. Nie ustalono bowiem dotychczas jednoznacznie, w jakiej kolejności zachodzą po sobie poszczególne przemiany.
Wchłanianie Cholesterol egzogenny pochodzi z diety, przy czym zazwyczaj dzienne spożycie oscyluje w granicach 0,5–1 g. Związek ten występuje obficie w pokarmach zwierzęcych, natomiast śladowe wręcz ilości można znaleźć w pożywieniu roślinnym. Żółtko jajka kurzego zawiera ok. 1% cholesterolu.